小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强，极易发生转移，长期以来广泛期SCLC治疗以化疗为主，中位总生存（OS）不足1年。免疫治疗的出现改变了广泛期SCLC的治疗格局，但治疗效果尚不尽人如意，研究者对治疗优化的探索从未停止。新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的Ⅲ期临床研究ASTRUM-005的中期结果于2022年6月5日在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告的形式重磅公布，研究首次将广泛期SCLC患者的中位OS提高至15.4个月，达到前所未有的生存高度。值此数据发布之际，有幸邀请ASTRUM-005研究全球主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授进行专访，深入分享ASTRUM-005研究。
ASCO大会现场
程颖
一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
不断求索，突破桎梏，ASTRUM-005研究探寻治疗SCLC最佳疗效
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为广泛期SCLC的治疗带来希望曙光，IMpower133和CASPIAN两项研究分别证实了PD-L1抑制剂的作用，并使得广泛期SCLC患者的中位OS超越1年，成为历史性突破。尽管如此，相较于化疗，PD-L1抑制剂2个多月的总生存优势依旧不能满足临床需求，既往PD-1抑制剂在SCLC中的探索也全部失利，还需要疗效更佳的治疗方案。ASTRUM-005研究之所以能够入选ASCO大会口头报告，我认为主要有以下亮点：
首先，斯鲁利单抗是全球首个在广泛期SCLC一线治疗中得到总生存获益的PD-1抑制剂，目前NMPA已经受理了该药物的适应症申请，有望成为全球首个获批一线治疗广泛期SCLC的PD-1单抗；其次，斯鲁利单抗联合化疗的OS达到了15.4个月，HR为0.63，是目前已公布结果的试验中OS获益最显著的。ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合化疗的中位PFS为5.7个月，HR为0.48，且PFS曲线在2个月左右就出现了早期分离并持续。最后，ASTRUM-005研究中有80.2%的患者获得了客观缓解，DOR延长也更显著，都进一步表明斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC是有益的。总的来说，ASTRUM-005研究是首个由中国研究者牵头开展的针对广泛期SCLC适应症的最大规模PD-1单抗的国际多中心临床研究，更是将中国自主知识产权的创新生物制药推向国际，实现了SCLC新药研发领域的具有里程碑意义的重大突破，对于全球小细胞肺癌治疗领域是非常重要的贡献。
OS首次突破15个月，疗效安全双平衡，斯鲁利单抗开创SCLC治疗新高度
阿替利珠单抗和度伐利尤单抗是目前获批治疗广泛期SCLC的两款免疫检查点药物。IMpower133研究中，阿替利珠单抗将中位OS延长2.0个月，死亡风险降低30%；CASPIAN研究中，度伐利尤单抗将中位OS延长2.7个月，死亡风险降低27%。尽管研究间数据不能直接比较，但是OS HR可为间接比较提供一定参考依据。
ASTRUM-005研究中，主要终点OS结果非常亮眼，斯鲁利单抗组为15.4个月，比安慰剂组的10.9个月延长了4.5个月，OS HR 0.63（95% CI 0.49-0.82；P < 0.001)，死亡风险显著降低37%，是目前所有免疫一线治疗广泛期SCLC研究中OS数值最长的临床研究，创造了广泛期SCLC新的生存高度。更引人注意的是，斯鲁利单抗组的2年OS率达到43.1%，对照组仅7.9%，该数据超越了目前已获批的免疫疗法，有望重塑广泛期SCLC一线治疗格局，成为新的治疗标准。
图1. 研究主要终点OS
次要终点方面，斯鲁利单抗同样带来了PFS的显著延长，两组中位PFS分别是5.7个月 vs 4.3个月，疾病进展或死亡风险降低52%。6个月的PFS率分别为48.1%和19.7%，12个月的PFS率分别为23.8%和6.0%，提示接受斯鲁利单抗治疗将有近一半和近1/4的病人在半年和一年内不会出现疾病进展。
图2. 研究次要终点PFS
在安全性方面，斯鲁利单抗也有很好的表现，两组不良事件（AE）发生率类似，≥3级治疗出现AE（TEAE）发生率分别是82.5% vs 80.1%，≥3级与斯鲁利单抗/安慰剂相关AE发生率33.2% vs 27.6%，导致停药的治疗相关AE（TRAE）发生率分别为4.9% vs 4.1%，与研究药物相关的导致死亡的TRAE发生率0.8% vs 0.5%，两组均无差异。
基于ASTRUM-005研究的优异结果，今年4月更新并发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022版》中，已经将斯鲁利单抗联合化疗作为广泛期SCLC治疗的Ⅲ级推荐（1A类证据），成为广泛期SCLC的一线可选治疗，为预后不佳的SCLC患者再添高效安全新选择，带来了新的治疗希望。
创新步履不停，彰显智造实力
ASTRUM-005研究的成功为广泛期SCLC的一线治疗新药研究注入了一支有力的强心剂，进一步夯实了免疫治疗的地位并增加了患者用药的信心。同时，也为斯鲁利单抗在SCLC中开展后续研究奠定了坚实的基础，目前斯鲁利单抗联合同步放化疗治疗局限期SCLC的3期随机对照研究已经开启，期待斯鲁利单抗也能再接再厉有新的突破。
斯鲁利单抗在小细胞肺癌领域获得成功，是十几年来中国学者深耕不辍、砥砺前行的缩影。在CSCO小细胞肺癌专委会的带领下，中国学者携手合作、共同努力，在小细胞肺癌新药研究领域攻坚克难，创新探索，先后推进多个药物在中国上市，相比国际而言，国产新药安罗替尼让中国小细胞肺癌患者在三线及以上治疗中有了更加丰富的治疗选择，国产PD-L1抑制剂阿得贝利单抗、PD-1抑制剂斯鲁利单抗大获成功，与国外同类产品比较数据更为惊艳，这些研究硕果不仅改变了患者无药可用的困境，更是吸引了更多学者和企业加入到小细胞肺癌研究中来，同时，我们在小细胞肺癌基础转化研究如发病机制、耐药机制、生物标志物、新靶点开发等领域也进行了诸多探索，引领中国小细胞肺癌诊疗进入前所未有的繁荣和崭新时代。
ASTRUM-005是小细胞肺癌新药研究领域首个由中国研究者牵头发起并获得成功的大型国际多中心研究，是我国小细胞肺癌新药走向国际的进程中迈出的重要一步，在中国小细胞肺癌研究发展史具有里程碑式的意义。该研究从2019年9月启动到2021年4月入组结束，仅用时不到2年就顺利完成，期间还经历了疫情的考验，衷心感谢所有为研究做出巨大贡献的各中心研究者，正因为有大家的辛勤付出、融通协调、齐心协力，才使得这项国际多中心高质量研究圆满完成。SCLC治疗领域目前依旧存在很多难题，期待未来中国研究者继续凝心聚力，开展更多临床研究，为中国和世界患者造福。
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