2022年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO ASIA）於12月2日~4日在新加坡召開。2日下午，吉林省腫瘤醫院程穎教授作為Leading PI線上口頭報告了ASTRUM-005研究的最新資料（摘要號：LBA9）。
ASTRUM-005研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球多中心Ⅲ期研究，探討了斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)的療效和安全性。 ASTRUM-005研究在2022年6月ASCO年會上首次公佈了中位隨訪12.3個月期中分析結果，首次證實了PD-1抑制劑聯合化療同樣可以讓ES-SCLC獲得生存改善，2022年9月這項研究結果登頂JAMA主刊，受到國內外學者的廣泛關注。
本次ESMO ASIA上程穎教授口頭報導了ASTRUM-005研究經過19.8個月隨訪更新的總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間(DoR)、亞裔、非亞商亞組的結果。最新資料顯示，意向性治療(ITT)人群斯魯利單抗聯合化療組中位OS較對照組顯著延長4.7個月，達15.8個月;亞裔人群中位 OS延長4.8個月，達15.9個月。斯魯利單抗聯合化療方案再次刷新了ES-SCLC一線治療生存資料新高度，有望重塑ES-SCLC免疫治療新格局!本報特別整理ESMO ASIA 2022口頭報告內容，並邀請程穎教授解讀研究資料，分享研究體會，點評臨床意義。
ESMO Asia 2022現場速遞
研究設計
ASTRUM-005研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，由來自6個國家的114家中心共同參與。人群主要納入標準包括：①經組織學/細胞學確診的ES-SCLC患者，②之前沒有接受過系統性治療，③至少有一個可測量的病灶，④ECOG 活動狀態（PS）評分為0或1分。
患者按照2:1的比例隨機分配至實驗組和對照組，兩組治療方案分別為斯魯利單抗或安慰劑（4.5mg/kg，D1）+ 卡鉑（AUC 5，D1）+ 依託泊苷（100 mg/m2，D1-3），靜脈輸注，每 3 週一次，最多4個治療週期，序貫斯魯利單抗（4.5 mg/kg，D1，3周1次）維持治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。研究的主要終點為OS，次要終點包括PFS、ORR、DoR和安全性等。（見圖1）
研究結果
此前ASCO 2022大會上公佈的是中位隨訪12.3個月的結果，此次ESMO ASIA 2022更新的是中位隨訪19.8個月的結果，並增加了對亞裔人群和非亞裔人群的OS、PFS分析。
再次創造ES-SCLC一線治療OS新紀錄：對585例ITT人群分析顯示，斯魯利單抗聯合化療組和對照組的中位OS差距被進一步拉大，分別為15.8個月和11.1個月，斯魯利單抗聯合化療組患者死亡風險降低38%（HR=0.62，95%CI: 0.50~0.76）。（見圖2）
亞裔人群OS獲益更顯著： 圖3顯示了亞裔人群和非亞裔人群的OS分析結果。在亞裔人群中，斯魯利單抗聯合化療組和對照組的中位OS分別為15.9個月和11.1個月（HR=0.63，95%CI: 0.49~0.81）；非亞裔人群中，斯魯利單抗聯合化療組和對照組的中位OS分別為15.6個月和11.2個月（HR=0.56，95%CI: 0.37~0.83）。可以看到，斯魯利單抗為亞裔人群帶來的絕對獲益是最為顯著的，中位元OS延長幅度達4.8個月。
各亞組人群一致獲益：此次亞組分析的更新增加了是否肝轉移患者的生存獲益情況（圖4），結果顯示所有亞組OS均呈現與ITT人群一致獲益的趨勢，伴肝轉移患者死亡風險降低38%。
亞裔人群PFS突破半年：更新的ITT人群PFS資料顯示，斯魯利單抗聯合化療組1年和2年PFS率均超對照組的4倍（27.7% vs. 6.9%，12.4% vs. 2.9%）。兩組中位PFS分別為5.8個月和4.3個月，降低疾病進展或死亡風險達53%（HR=0.47，95%CI: 0.38~0.58）（見圖5）。亞裔人群斯魯利單抗聯合化療組和對照組的中位PFS分別為6.1個月和4.3個月（HR=0.47，95%CI: 0.37~0.61）（見圖6），絕對獲益同樣優於ITT人群。
ORR 、DoR 顯著改善：此次公佈的是確認的 ORR 分析結果 （ 圖7 ） ，68.9% （ 268 / 389 ） 的患者確認從斯魯利單抗聯合化療中獲得腫瘤緩解，較對照組提升 10.2 %，且其中6例達到完全緩解 （ CR ） ，顯示出較強的治癒潛力；對照組均為部分緩解 （ PR ），無 CR 病例。斯魯利單抗聯合化療組的DoR同樣優勢明顯，中位 DoR 更長（6.5 個月 vs 4.2 個月，HR = 0.45，95% CI: 0.35~0.59 ），展現了持久的腫瘤緩解能力。
安全性可控可管理：此次更新的安全性結果與前無大差異，未觀察到新的安全性信號。與對照組相比，斯魯利單抗組治療期間出現的不良事件（AE）總發生率及≥3級AE、嚴重AE發生率均未顯著增加。斯魯利單抗聯合化療方案整體上可控，患者可耐受。
研究結論
更新的研究結果顯示，在一線標準化療基礎上聯合斯魯利單抗可顯著改善OS、PFS、確認的ORR和DoR等，再次刷新了ES-SCLC一線免疫治療中位OS獲益新高度，且亞裔人群獲益更為顯著。目前國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）已受理斯魯利單抗一線治療ES-SCLC適應症上市申請，有望於近期獲批，為中國患者帶來巨大獲益。
SCLC生存亟待破局 未盡之需顯著
SCLC具有惡性程度高、侵襲性強、發展快以及預後差等特點，約2/3的SCLC患者為ES-SCLC。長期以來，EP/EC方案（依託泊苷+鉑類）一直是ES-SCLC一線治療的標準，但ES-SCLC患者的２年生存率不足5%。免疫治療為SCLC帶來了新契機，在近30年的歷史上首次改變了其臨床指南，目前兩種PD-L1抑制劑獲批聯合EP/EC方案用於ES-SCLC一線治療，但中位元OS延長幅度僅在2個月左右（IMpower133研究和CASPIAN研究），臨床上亟待新的方案進一步改善患者結果。而且這兩款PD-L1抑制劑均為進口藥物，我國患者的醫療可及性並不算高，治療缺口較大。
登頂學界之巔 締造ES-SCLC生存獲益新高度
在以上背景下，ASTRUM-005研究以突破性的資料橫空出世，獲得國際學術界的充分肯定，數次斬獲殊榮。2022年4月斯魯利單抗被FDA授予治療ES-SCLC的“孤兒藥”稱號，2022年6月在ASCO年會上進行口頭報告，2022年9月全文發表於JAMA主刊，現2022年12月再次在國際大會上進行口頭報告……這些都足以證明大家對ASTRUM-005研究突破性價值的認可。
回溯ES-SCLC一線免疫治療的探索之路，以下幾個“首次”足以映照ASTRUM-005研究的突破性價值：中位OS首次延長超4.5個月，接近16個月；死亡風險降低首次達到38%；疾病進展風險首次降低超50%，達53%；中位DoR延長超2個月，達6.5個月（見圖8，注：不同的研究不建議直接比較，僅供參考）。
此外，ASTRUM-005研究中，OS、PFS、ORR、DoR等療效指標均取得了陽性結果，斯魯利單抗聯合化療組顯著優於對照組。此前的IMpower133研究，OS、PFS顯著獲益，但ORR方面沒有顯著優於對照組；CASPIAN研究中，OS顯著獲益，但PFS未顯著優於對照組。
而且，ASTRUM-005研究是首個證實了PD-1抑制劑能顯著改善ES-SCLC生存結局的Ⅲ期臨床研究。PD-1抑制劑在ES-SCLC領域的探索幾經折戟，KEYNOTE-604研究和ECOG ACRIN EA5161研究使兩款明星PD-1抑制劑在ES-SCLC中改善OS的夢想落空。ASTRUM-005研究成功打破了PD-1抑制劑在SCLC中屢戰屢敗的魔咒，不僅取得了陽性結果，而且療效驚豔！
高效、安全、可及 期待早日獲批，回饋中國患者
如圖8所示，在目前取得成功的ES-SCLC一線免疫治療Ⅲ期研究中，ASTRUM-005研究是納入人數最多的全球多中心Ⅲ期研究之一，覆蓋了亞裔人群及白種人，而且其中401例亞裔人群中400例為中國患者，這意味著ASTRUM-005研究對我國臨床實踐具有重要的指導意義。中國研究者和中國患者的參與貢獻為中國ES-SCLC患者治療提供了更直接的循證醫學證據。在此，我們衷心感謝受試者及其家屬對本研究、對SCLC領域發展的支持與貢獻。
本次ESMO ASIA 2022大會上更新的結果特別公佈了亞裔人群的具體資料，可以看到亞裔人群獲益顯著，中位OS和中位PFS的絕對獲益均優於全組人群，中位PFS更是首次超過了半年。基於本研究，《CSCO小細胞肺癌診療指南（2022版）》已更新推薦斯魯利單抗聯合EC方案作為ES-SCLC一線治療方案。國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）也已於2022年4月受理斯魯利單抗一線治療ES-SCLC適應證上市申請。對此，我感到非常欣慰，我們中國ES-SCLC患者即將很快迎來斯魯利單抗聯合化療這一療效卓越、且可及性高的治療手段，期待早日獲批，回饋、造福廣大中國患者！